由美国国家癌症研究所（NCI）开展并发表于国际医学期刊《癌症细胞》（Cancer Cell）的一项II期概念验证研究（NCT02487095）的结果证实，berzosertib（ATR抑制剂）联合化疗拓扑替康（TOP1抑制剂）治疗复发性小细胞肺癌（SCLC）患者疗效显著，客观缓解率（ORR）达36%（n=9/25），达到了主要疗效终点。特别是，在病情缓解的铂耐药患者中，大部分患者表现出持久缓解，而通常情况下铂耐药患者会在复发的数周内死亡。

　　拓扑替康是一种TOP1抑制剂，是小细胞肺癌二线治疗的标准护理化疗方案，与低应答率相关，尤其是在铂耐药疾病中。

　　NCI开展的这项II期概念验证研究是一项单臂研究，在接受先前疗法后病情进展的SCLC患者中开展，评估了berzosertib+拓扑替康联合用药方案的疗效和安全性。根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）中的缓解评估标准，共有25例患者可评估ORR主要终点、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）以及缓解持续时间（DOR）等次要终点。研究中，患者接受berzosertib（第2、5天静脉给药210mg/m2，21天为一个周期）和拓扑替康（第1-5天静脉给药1.25mg/m2，21天为一个周期），治疗直至疾病进展。

　　结果显示：确认的ORR为36%（95%CI:18.0-57.5；均为部分缓解[PR]）。大多数患者（68.0%）出现肿瘤消退。在铂敏感（60.0%[95%CI:14.7-94.7]）和铂耐药（30.0%[95%CI:11.9-54.3]）患者中均观察到缓解。中位DOR为6.4个月（95%CI:1.1-14.3），病情缓解的6例铂耐药SCLC患者中有4例（66.7%）DOR大于6个月。中位PFS为4.8个月（95%CI:2.8-7.4），4个月和6个月PFS率为60.0%（95%CI:38.4-76.1）和36.0%（95%CI:18.2-54.2）。中位OS为8.5个月（95%CI:5.6-13.6），6个月和12个月OS率分别为68.0%（95%CI:46.1-82.5）和32.0%（95%CI:15.2-50.2）。

　　在26例可评价安全性的患者中，最常见的治疗相关不良事件（AE）为贫血（96.2%）、淋巴细胞减少（96.2%）、血小板减少（92.3%）、中性粒细胞减少（50.0%）、恶心（50.0%）和呕吐（42.3%）。最常见的3级或4级AE为淋巴细胞减少（69.2%）、血小板减少（57.7%）、贫血（53.8%）、中性粒细胞减少（15.4%）。未发生与治疗相关的死亡。大多数AE归因于拓扑替康，而拓扑替康作为单药治疗与高频率的骨髓抑制相关。

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