近日，美国FDA已批准Margenza（margetuximab-cmkb），联合化疗方案，用于已接受过2种或多种抗HER2方案治疗、其中至少一种用于治疗转移性疾病的转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

　　Margenza是第一个在头对头3期临床试验中与罗氏王牌生物制剂Herceptin（赫赛汀，通用名：trastuzumab，曲妥珠单抗）相比显著改善无进展生存期（PFS）的HER2靶向疗法。

　　此次批准，基于关键性3期SOPHIA研究（NCT02492711）的安全性和疗效结果。这是一项头对头、随机、开放标签研究，正在评估margetuximab+化疗相对于曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组研究的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种HER2靶向疗法，或接受过帕妥珠单抗（新）辅助治疗和至少一种HER2靶向疗法治疗转移性疾病，转移性疾病中总的疗法不超过3种疗法。该研究共入组了536例患者，这些患者之前均已接受过Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠单抗）治疗，约90%患者还接受过Kadcyla（ado-曲妥珠单抗 emtansine）治疗。

　　研究中，这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量margetuximab（n=266）或每3周一次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物中的一种（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量）治疗。

　　结果显示，研究达到无进展生存期（PFS）主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。该研究入组的患者中，约85%携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%（中位PFS：6.9个月 vs 5.1个月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。次要终点总缓解率（ORR）方面，margetuximab+化疗组为22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠单抗+化疗组为16%（95%CI:11.8-21.0%）。

　　2019年12月在圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的第二次中期总生存期（OS）分析是截止2019年9月发生了270个事件后开展的（点击查看）。在意向性治疗（ITT）群体中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组中位OS延长了1.8个月（21.6个月 vs 19.8个月，HR=0.885；95%CI:0.693-1.130，p=0.326）。该研究的一项预先指定的探索性目标是评估CD16A等位基因变异对margetuximab活性的影响，结果显示在携带CD16A 158F等位基因的患者中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，margetuximab+化疗组中位OS延长了4.3个月（23.7个月 vs 19.4个月，HR=0.793；95%CI:0.607-1.035，p=0.087）。在CD16A 158V等位基因纯合的约15%患者中，曲妥珠单抗组表现优于margetuximab组。

　　最终的OS分析预计在2021年下半年进行。研究中，margetuximab+化疗的安全性与曲妥珠单抗+化疗具有可比性。margetuximab组与曲妥珠单抗组相比输注相关反应更为常见（13% vs 3%），大多是1或2级，并与首次给药相关。