2021年04月，在日本提交了一份申请，将口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（乐卫玛，仑伐替尼）与抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）联合用药，用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。

　　CLEAR(NCT02811861)是一项随机、开放标签3期临床试验，评估了Keytruda+Lenvima、Lenvima+依维莫司、舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者。该试验入组了约1050例患者，这些患者被随机分配至3个治疗组，接受：

　　（1）Lenvima（20mg，口服，每日一次）与Keytruda（200mg，静脉输注，每3周一次）；

　　（2）Lenvima（18mg，口服，每日一次）与依维莫司（5mg，口服，每日一次）；

　　（3）舒尼替尼（50mg，口服，每日一次，治疗4周停药2周）。

　　结果显示，Keytruda+Lenvima达到了主要终点（PFS）和关键次要终点（OS和ORR）：在意向性治疗（ITT）研究人群中，与舒尼替尼组相比，Keytruda+Lenvima治疗组在PFS（HR=0.39，p＜0.001）、OS（HR=0.66，p=0.005）、ORR（RR=1.97，p＜0.001）方面有统计学意义和临床意义的改善。

　　根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行独立审查，具体数据如下：

　　（1）PFS方面，Keytruda+Lenvima组与舒尼替尼组相比疾病进展或死亡风险降低61%（HR=0.39，p＜0.001）、PFS显著延长（中位PFS：23.9个月 vs 9.2个月）。

　　（2）OS方面，Keytruda+Lenvima组与舒尼替尼组相比死亡风险降低34%（HR=0.66，p=0.005），中位随访27个月，2个组的OS中位数均未达到。

　　（3）ORR方面，Keytruda+Lenvima组与舒尼替尼组相比显著提高（71.0 vs 36.1%；RR=1.97，p＜0.001），Keytruda+Lenvima组完全缓解率（CR）为16.1%、部分缓解率（PR）为54.9%，舒尼替尼组CR为4.2%、PR为31.9%。

　　（4）DOR方面，Keytruda+Lenvima组中位DOR为25.8个月、舒尼替尼组为14.6个月。

　　在该试验的第二个实验治疗组中，具体数据如下：

　　（1）PFS方面，Lenvima+依维莫司组与舒尼替尼组相比疾病进展或死亡风险降低35%（HR=0.65，p＜0.001）、PFS显著延长（中位PFS：14.7个月 vs 9.2个月）。

　　（2）OS方面，Lenvima+依维莫司组与舒尼替尼组相比没有改善（HR=1.15，p=0.3），中位随访27个月，2个治疗组中位OS均未达到。

　　（3）ORR方面，Lenvima+依维莫司组与舒尼替尼组相比显著提高（53.5% vs 36.1%，RR=1.48，p＜0.001），Lenvima+依维莫司组CR为9.8%、PR为43.7%，舒尼替尼组CR为4.2%、PR为31.9%。

　　（4）DOR方面，Lenvima+依维莫司组中位DOR为16.6个月、舒尼替尼组为14.6个月。

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