卵巢癌Rubraca治疗BRCA突变卵巢癌效果：显著延长无进展生存期，芦卡帕利何时在中国上市？

　　2020年12月26日讯 /生物谷BIOON/ --Clovis Oncology公司近日公布了靶向抗癌药Rubraca（rucaparib）治疗卵巢癌一项随机3期ARIEL4研究的顶线结果。该研究在先前接受过2种或多种化疗方案、携带BRCA突变的复发性卵巢癌患者中开展，数据显示，研究达到了主要终点：与安慰剂相比，Rubraca显著延长了研究调查员评估的无进展生存期（InvPFS）。完成ARIEL4研究是美国和欧盟的一项上市后承诺。

　　ARIEL4（NCT02855944）是一项多中心、随机3期研究，在先前已接受过2种或2种以上化疗方案、铂敏感或部分铂敏感或铂耐药、携带BRCA突变（包括种系突变和/或体细胞突变）的复发性卵巢癌患者中开展。研究的主要终点是InvPFS，从疗效人群（如有意义）到意向性治疗（ITT）人群进行逐步下降分析。疗效人群包括一组携带有害BRCA突变的患者，排除了携带BRCA逆转突变的患者，BRCA突变检测由Guardant Health开发的血液检测试剂盒确定。恢复BRCA蛋白功能的逆转突变的发生与BRCA突变癌症对铂类化疗药物和PARP抑制剂的耐药性有关，并且在铂类耐药患者中的发生率较铂类敏感患者中更高（ARIEL2研究中分别为13%和2%）。

　　该研究在南北美洲、欧洲、以色列入组了349例患者。疗效人群（n=325）包括携带有害BRCA突变患者组，排除了携带BRCA逆转突变患者组。

　　结果显示：

　　（1）在疗效人群（n=325）中，该研究成功达到了主要终点，与化疗组（n=105）相比，Rubraca组（n=220）在主要终点InvPFS具有统计学意义的显著改善（中位InvPFS：7.4个月 vs 5.4个月；HR=0.639；p=0.0010）。

　　（2）在ITT人群（n=349）中，该研究也达到了主要终点，与化疗组（n=116）相比，Rubraca组（n=233）在InvPFS方面具有统计学意义的显著改善（中位InvPFS：7.4个月 vs 5.7个月；HR=0.665；p=0.0017）。

　　（3）BRCA逆转突变的患者占本研究入组患者的7%，正如预期的那样，在这些患者中的InvPFS结果显示，Rubraca治疗的益处有限。

　　对总生存期（OS）的中期分析是研究的一个次要终点，在分析时ITT人群中已发生了51%的事件，数据显示化疗组有优势趋势，但由于化疗进展后按研究协议交叉使用Rubraca治疗的高比率（64%）而混淆。重要的是，对ITT患者群体的分析显示，在试验的任何时候接受Rubraca治疗的患者与未接受Rubraca治疗的患者相比，在OS方面显示出优势趋势。

　　该研究中观察到的Rubraca的安全性与美国和欧盟的标签高度一致。Clovis Oncology总裁兼首席执行官Patrick J.Mahaffy表示：“我们对ARIEL4试验的这些结果感到满意，这些结果证实了Rubraca相对于化疗（包括铂类化疗）治疗BRCA突变阳性晚期卵巢癌患者的临床益处，包括铂耐药患者。我们期待在即将召开的医疗会议上分享全面的结果。”

　　Rubraca的活性药物成分为rucaparib，这是一种口服、小分子的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可靶向抑制PARP1、PARP2、PARP3。rucaparib可利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了该药治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。PARP与广泛的肿瘤类型相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。

　　目前，Rubraca已批准3个适应症：

　　（1）作为一种单药疗法，用于含铂化疗病情部分缓解或完全缓解的复发性卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗；

　　（2）作为一种单药疗法，用于既往已接受2种或多种化疗且携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关的卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的治疗。

　　（3）作为一种单药疗法，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。