厄达替尼

　　2019年4月12日，美国FDA加速批准了强生公司旗下杨森公司的口服小分子泛FGFR抑制剂厄达替尼（Erdafitinib，商品名Balversa），用于治疗携带FGFR2/3突变或融合，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

　　剂量和给药方法

　　※推荐剂量

　　起始剂量为8mg每日一次，空腹或随餐口服，在第14天和第21天之间血磷水平＜9mg/dL目标值的患者，剂量增加至9mg每日一次，直至疾病进展或无法耐受。

　　如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果漏服，当日内可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。

　　※剂量调整

　　减量方案见表1，如果仍无法耐受4mg每天一次，永久停药。

　　对于不同类型和级别的不良反应减量方法见表2。

　　剂型和规格

　　片剂：3mg，4mg和5mg。

　　警告和注意事项

　　※眼部疾病

　　厄达替尼可导致中心性浆液性视网膜病变或视网膜色素上皮脱离，临床症状表现为视力模糊、视觉漂浮物或视疲劳，发生比例25%（3级3%），中位发生时间50天，13%患者缓解，至临床截止仍有13%的患者患有该疾病。9%的患者因此暂停厄达替尼，14%的患者减量，3%的患者永久停用厄达替尼。

　　干眼症发生比例28%（3级6%），如果需要，使用滴眼剂。

　　在服用厄达替尼前进行眼科检查，包括光学相干层析成像（OCT），并在服药头4个月，每1个月检查一次，4个月后，每3个月检查一次。如果发现视觉症状，马上就诊，并每三周复查一次直至症状缓解。

　　※高磷血症

　　76%的患者血清磷酸盐超过正常值上限，中位发生时间20天。32%的患者需要使用降磷药物。如果患者的血磷超过5.5mg/dL，根据表1和表2进行药物剂量方案调整。

　　※胚胎-胎儿毒性

　　动物试验显示，厄达替尼有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一月内，使用有效的避孕措施。

　　不良反应

　　BLC2001研究纳入87例携带FGFR2/3突变或融合，在铂类化疗期间或化疗后（包括在新辅助化疗或辅助化疗一年内）出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，中位治疗时间5.3月。

　　厄达替尼最常见（≥20%）的不良反应为高磷血症、口腔炎、乏力、肌酐升高、腹泻、口干症、甲床剥离症、ALT升高、碱性磷酸酶升高、低钠血症、食欲下降、白蛋白减少、味觉障碍、血红蛋白下降、皮肤干燥、AST升高、低镁血症、干眼症、脱发、手足综合症、便秘、低磷血症、腹痛、高钙血症、恶心和骨骼肌疼痛。

　　最常见（>1%）3级以上不良反应为口腔炎、指甲失养症、手足综合症、甲沟炎、指甲疾病、角膜炎、甲床剥离症和高磷血症。41%的患者发生严重不良反应，1例患者死于急性心肌梗塞。13%的患者因不良反应永久停用厄达替尼，最常见的原因是眼部疾病（6%）。68%的患者因不良反应暂停厄达替尼，最常见的原因是高磷血症（24%）、口腔炎（15%）、眼部疾病（17%）和手足综合症（8%）。53%的患者因不良反应减量厄达替尼，最常见的原因是眼部疾病（23%）、口腔炎（15%）、高磷血症（7%）、手足综合症（7%）、甲沟炎（7%）和指甲失养症（6%）。

　　没有发现厄达替尼对QT间期有明显（>20ms）的影响。

　　药代动力学

　　厄达替尼结构式见图1，分子量446.56克每摩尔，黄色粉末。

　　厄达替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点有FGFR1-4、RET、CSF1R、PDGFRA/B、FLT4、KIT和VEGFR2。厄达替尼导致的高磷血症来自其对FGFR信号通路的持续抑制。

　　厄达替尼服药2.5小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为59小时，二周后达到稳态，Cmax1399ng/mL，血药浓度蓄积倍数为4。血浆蛋白结合率99.8%，表观分布体积29升，表观清除率0.362升每小时。

　　与高脂食物随餐口服厄达替尼时，血药浓度没有临床意义上的影响。

　　患者的性别、年龄、体重、轻到中度肾功能损害和轻度肝功能损害，无需调整厄达替尼的剂量。

　　厄达替尼主要通过肝CYP2C9和CYP3A4酶代谢。

　　厄达替尼不是BCRP，OATP1B，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，MATE-1和MATE-2K的抑制剂，它是P-gp和OCT2的抑制剂，但P-gp抑制剂对其血药浓度没有影响。

　　厄达替尼是CYP3A4诱导剂和时间依赖性CYP3A4抑制剂。

　　如果与中效以上CYP2C9抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用氟康唑（一种中效CYP2C9和CYP3A4抑制剂）时，厄达替尼的Cmax增加21%，AUC增加48%。

　　如果与强效CYP3A4抑制剂合用，将会增加血药浓度，比如联用伊曲康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）时，厄达替尼的Cmax增加5%，AUC增加34%。

　　如果与强效CYP2C9或CYP3A4诱导剂合用，比如利福平，将会显著降低血药浓度。

　　临床疗效

　　BLC2001研究是一项多中心、开放标签、单臂二期临床试验，87例尿路上皮癌患者可供评估，中位年龄67岁，79%男性，74%白人，92%PS评分为0-1，66%的患者有转移病灶。97%患者均接受过至少1次含铂化疗，3例患者仅接受过新辅助化疗或辅助化疗。24%的患者接受过PD-1/L1免疫治疗。完全缓解率2.3%，部分缓解率29.9%，总有效率32.2%，中位有效持续时间5.4月。入组患者均携带至少一种FGFR2/3突变或融合，如FGFR3突变（R248C,S249C，G370C和Y373C），FGFR2融合（FGFR2-BICC1和FGFR2-CASP7）和FGFR3融合（FGFR3-TACC3和FGFR3-BAIAP2L1）。对于FGFR3突变（n=64），总有效率为40.6%；对于FGFR3融合（n=18），总有效率为11.1%；对于FGFR2融合（n=6），总有效率为0%。储存于室温（20℃-25℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15℃-30℃环境下。