阿替利珠单抗

　　截至目前，Tecentriq在美国、欧盟及世界其他国家批准，作为单药疗法、以及联合靶向疗法和/或化疗，治疗多种类型的非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）、某些类型的转移性尿路上皮癌（mUC）、PD-L1阳性三阴性乳腺癌（TNBC）。

　　在中国，Tecentriq于2020年2月获得批准，联合化疗（卡铂+依托泊苷），一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。

　　剂量和给药方法

　　每3周给予1200 mg作为一次静脉输注历时60分。静脉输注前稀释。剂型和规格：注射液：1200 mg/20 mL(60 mg/mL)溶液在一单剂量小瓶中

　　警告和注意事项

　　免疫相关肺炎：对中度不给和对严重或危及生命肺炎永久地终止。

　　免疫相关肝炎：监视肝功能变化。对中度不给和对严重或危及生命转氨酶或总胆红素升高永久地终止。

　　免疫相关结肠炎：对中度不给或严重，和对危及生命结肠炎永久地终止。

　　免疫相关内分泌病：

　　垂体炎：对中度不给或严重和对危及生命垂体炎永久地终止。

　　甲状腺疾病：监视甲状腺功能。对症状性甲状腺病不给。

　　肾上腺功能不全：对症状性肾上腺功能不全不给。

　　1型糖尿病：对 ≥3级高血糖不给。

　　免疫相关肌无力综合征/重症肌无力，Guillain-Barré或脑膜脑炎：对任何程度永久地终止.

　　眼炎症毒性：对中度不给和对严重眼炎症毒性永久地终止。

　　免疫相关胰腺炎：对中度不给或严重，和对危及生命胰腺炎，或任何级别复发性胰腺炎永久地终止。

　　感染：对严重或危及生命感染不给。

　　输注反应：对轻度或中度输注反应中断或减慢输注速率和对严重或危及生命输注反应终止。

　　胚胎-胎儿毒性：TECENTRIQ可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。

　　不良反应

　　最常见不良反应(≥ 20%的患者)包括：疲乏，食欲减退，恶心，尿路感染，发热，和便秘。

　　报告怀疑不良反应，联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

　　在特殊人群中使用

　　哺乳：忠告不要哺乳喂养。

　　适应证和用途

　　TECENTRIQ(atezolizumab)是适用为有局部晚期或转移尿路上皮癌患者的治疗患者：

　　含铂化疗期间或后有疾病进展

　　用含铂化疗新辅助或辅助治疗12个月内有疾病进展有疾病进展

　　这个适应证在加快批准下根据肿瘤反应率和反应时间被批准的。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验临床获益的确证和描述。

　　剂量和给药方法

　　推荐给药

　　TECENTRIQ的推荐剂量是1200 mg给药作为一个静脉输注历时60分每3周直至疾病进展或不可接受毒性。如首次输注被耐受，所有随后输注可能被历时30分输送。不要作为一个静脉推注或丸注给予TECENTRIQ。

　　剂量调整

　　推荐无TECENTRIQ剂量减低。

　　对以下任何不给TECENTRIQ：

　　2级肺炎、谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)大于3和至5倍正常上限(ULN)或总胆红素大于1.5和至3倍ULN、2或3级腹泻或结肠炎、症状性垂体炎，肾上腺功能不全，甲状腺功能减退症，甲状腺功能亢进症，或3或4级高血糖、2级眼炎症毒性、2或3级胰腺炎，或淀粉或脂肪酶水平3或4级增加(大于2.0倍ULN)、3或4级感染、2级输注相关反应[见警告和注意事项、3级皮疹、在患者其不良反应恢复至0–1级TECENTRIQ可能被恢复

　　对任何以下永久地终止TECENTRIQ：

　　3或4级肺炎、AST或ALT大于5倍ULN或总胆红素大于3倍ULN、4级腹泻或结肠炎、4级垂体炎、肌无力综合征/重症肌无力，Guillain-Barré或脑膜脑炎(所以级别)、3或4级眼炎症毒性、4级或任何级别复发性胰腺炎、3或4级输注相关反应、4级皮疹

　　制备和给药

　　任何时候溶液和容器允许给药前视力观察药品颗粒物质和变色。TECENTRIQ是一个无色至浅黄色溶液。如溶液是云雾状，变色，或观察到可见颗粒遗弃小瓶。不要摇晃小瓶。

　　制备为输注溶液如下：

　　从小瓶抽吸20 mL的TECENTRIQ。

　　稀释至一个含0.9%氯化钠注射液，USP的250 mL聚氯乙烯(PVC)，聚乙烯(PE)，或聚烯烃(PO)输注袋。

　　仅用0.9%氯化钠注射液稀释。

　　通过轻轻倒置混合稀释溶液，不要摇晃。

　　遗弃部分地使用或空TECENTRIQ小瓶。

　　输注溶液的贮存：本产品不含防腐剂。一旦制备好立即给药。如稀释好TECENTRIQ输注溶液不立即使用，它可如下任一贮存：

　　在室温从制备时间共不超过6小时。这包括室温贮存输注袋和为输注给药时间。.

　　在冰箱2°C–8°C(36°F–46°F)共不超过24小时。不要冻结。不要摇晃。

　　给药：通过一个静脉线有或无一个无菌，无-热原，低-蛋白结合在线过滤器(孔大小0.2–0.22微米)历时60分给予初始输注。如首次输注被耐受，所有随后输注可历时30分输送。不要与其他药物通过相同静脉线共同给予。

　　警告和注意事项

　　免疫相关肺炎：免疫介导肺炎或间质性肺病，被定义为需要使用皮质激素和与无明确另外病因，发生在接受TECENTRIQ患者。跨越临床试验，2.6%(51/1978)患者发生肺炎。致命性肺炎发生在两例患者。在523例有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ，肺炎发生在6例(1.1%)患者。这些患者中，有一例患者有致命性肺炎，一例患者有3级，三例患者有2级，和一例患者有1级肺炎。在所有病例不给TECENTRIQ和五例患者被用皮质激素治疗。在3例患者肺炎解决。中位发病时间为2.6个月(范围：15天至4.2个月)。中位时间为15天(范围：6天至3.1+个月)。用放射影像监视患者肺炎的体征和症状。对2级或较大肺炎给予甾体在剂量1至2 mg/kg/day泼尼松[prednisone]等价物，接着通过皮质激素锥形减小。不给TECENTRIQ直至对2级肺炎解决。对3或4级肺炎永久地终止TECENTRIQ。

　　免疫相关肝炎：免疫介导肝炎，被定义为需要使用皮质激素和与无明确另外病因，发生在接受TECENTRIQ患者。接受TECENTRIQ患者中发生肝测试异常。跨越临床试验(n=1978)，3或4级升高发生在ALT(2.5%)，AST(2.3%)，和总胆红素(1.6%)。在有尿路上皮癌患者(n=523)中3或4级升高发生在ALT(2.5%)，AST(2.5%)，和总胆红素(2.1%)。免疫介导肝炎发生在1.3%患者。这些病例中，一例患者死于肝炎，五例患者有3级，和一例患者有2级肝炎。发病中位时间为1.1个月(范围：0.4至7.7个月)。七例有免疫介导肝炎患者中，在四例患者中暂时地中断TECENTRIQ；这些患者没有人恢复TECENTRIQ发生肝炎复发。监视患者肝炎体征和症状。用TECENTRIQ治疗前和期间定期监视AST，ALT，和胆红素。给予皮质激素在剂量1-2 mg/kg/day泼尼松等价物对2级或更大转氨酶升高，有或无同时总胆红素升高，接着被皮质激素锥形减小。对2级不给TECENTRIQ和对3或4级免疫介导肝炎永久地终止TECENTRIQ。

　　免疫相关结肠炎：免疫介导结肠炎或腹泻，被定义为需要使用皮质激素和与无明确另外病因，发生在接受TECENTRIQ患者。跨越临床试验，所有患者的19.7%(389/1978)发生结肠炎或腹泻和有尿路上皮癌患者中的18.7%(98/523)。10例患者(1.9%)发生3或4级腹泻。四例患者(0.8%)有免疫介导结肠炎或腹泻有发病中位时间1.7个月(范围：1.1至3.1个月)。这些患者的三例用皮质激素给药解决免疫介导结肠炎，而其他患者腹泻-关联肾衰竭情况中结肠炎未解决死亡。监视患者腹泻或结肠炎的体征和症状。对2级腹泻或结肠炎不给TECENTRIQ治疗，如症状持续共长于5天或复发，给予1–2 mg/kg泼尼松或等价物每天。对3级腹泻或结肠炎不给TECENTRIQ治疗。用IV 甲泼尼龙[methylprednisolone]治疗1–2 mg/kg每天和转用至口服甾体一旦患者已改善。对2和3级两者腹泻或结肠炎，当症状改善至0或1级，跨越≥ 1个月逐渐减小甾体。如事件12周内改进至0或1级和皮质激素已被减低至等同于 ≤ 10 mg口服泼尼松每天恢复治疗用TECENTRIQ治疗。对4级腹泻或结肠炎永久地终止TECENTRIQ。

　　免疫相关内分泌病：接受TECENTRIQ患者增发生免疫相关甲状腺疾病，肾上腺功能不全，垂体炎，和1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒，监视患者内分泌疾病临床的体征和症状。

　　垂体炎：有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ中0.2%(1/523)发生垂体炎，监视垂体炎的体征和症状。如临床指示给予皮质激素和激素替代。对2或3级不给TECENTRIQ和对4级垂体炎永久地终止。

　　甲状腺疾病：仅在基线和研究结束时常规地评估甲状腺功能。跨越临床试验，3.9%(77/1978)患者发生甲状腺功能减退和有尿路上皮癌患者中2.5%(13/523)。一例患者有3级和12例患者有1–2级甲状腺功能减退症，至首次发病中位时间为5.4个月(范围：21天至11.3个月)。甲状腺刺激激素(TSH) 升高和有随访测量患者的16%(21/131)高于患者的基线。跨越临床试验在1.0%(20/1978)患者发生甲状腺功能亢进症和有尿路上皮癌患者中0.6%(3/523)。三例尿路上皮癌患者中，一例患者有2级和两例患者有1级甲状腺功能亢进症。至发病中位时间为3.2个月(范围：1.4至5.8个月)。在3.8%(5/131)有一个随访测量TSH患者减低和低于患者的基线。用TECENTRIQ治疗前和期间定期地监视甲状腺功能。无症状有异常甲状腺功能测试患者可接受TECENTRIQ。对症状性甲状腺功能减退症，不给TECENTRIQ和需要时开始甲状腺激素替代。用替代治疗和无皮质激素处理孤立的甲状腺功能减退症. 对症状性甲状腺功能亢进症，不给TECENTRIQ和需要时开始一种抗甲状腺药物。当甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的症状被控制和甲状腺功能正在改善恢复用TECENTRIQ治疗。

　　肾上腺功能不全：跨越临床试验0.4%(7/1978)患者发生肾上腺功能不全，包括二例患者有3级，四例患者有2级，和一例患者有1级。在两例患者肾上腺功能不全解决。对症状性肾上腺功能不全，不给TECENTRIQ和给予甲泼尼龙1–2 mg/kg每天IV接着通过口服泼尼松1–2 mg/kg每天或等价物一旦症状改善。当症状改善至≤1级开始逐步锥形减小甾体和锥形甾体减小历时 ≥ 1个月。如12周内事件改进至≤ 1级和皮质激素已被减低至等同于 ≤ 10 mg口服泼尼松每天恢复用TECENTRIQ治疗和如需要时患者稳定用替代治疗。

　　糖尿病：在接受TECENTRIQ患者曽发生新发病糖尿病与酮症酸中毒。有尿路上皮癌患者中一例(0.2%)发生糖尿病无一个另外病因。对1型糖尿病开始用胰岛素治疗。对 ≥ 3级高血糖(空腹血糖>250–500 mg/dL)，不给TECENTRIQ。当用胰岛素替代治疗实现代谢控制恢复用TECENTRIQ治疗。其他免疫相关不良反应用TECENTRIQ治疗≤ 1.0%的患者曽发生其他免疫相关不良反应包括脑膜脑炎，肌无力综合征/重症肌无力，Guillain-Barré，眼炎症毒性，和胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平增加。

　　脑膜炎/脑炎。监视患者脑膜炎或脑炎临床的体征和症状。对任何程度的脑膜炎或脑炎永久地终止TECENTRIQ。用IV甾体治疗(1–2 mg/kg/day甲泼尼龙或等价物)和一旦患者已改善转用至口服甾体(泼尼松 60 mg/day或等价物)。当症状改善至≤1级，在历时≥ 1 个月锥形减小甾体。

　　运动和感觉神经病变：监视患者运动和感觉神经病变的症状。对任何程度的肌无力综合征/重症肌无力或Guillain-Barré综合证永久地终止TECENTRIQ。如适当时开始药物干预。考虑开始全身皮质激素在剂量1–2 mg/kg/day泼尼松。

　　胰腺炎：跨越临床试验在0.1%(2/1978)患者发生症状性胰腺炎无另外病因。监视患者急性胰腺炎的体征和症状。对≥3级血清淀粉或脂肪酶水平(> 2.0 ULN)，或2或3级胰腺炎不给TECENTRIQ。用1?2 mg/kg IV甲泼尼龙或等价物每天治疗。一旦症状改善，接着用1?2 mg/kg的口服泼尼松或等价物每天。如果血清淀粉酶和脂肪酶水平在12周内改善至 ≤1级， 胰腺炎的症状已解决，和皮质激素已被减低至≤ 10 mg口服泼尼松或等价物每天恢复用TECENTRIQ治疗。对复发胰腺炎4级或任何级别永久地终止TECENTRIQ

　　感染：在接受TECENTRIQ患者发生严重感染，包括脓毒血症，疱疹性脑炎，和分枝杆菌感染导致腹膜后出血。跨越临床试验，在38.4%(759/1978)患者发生感染，在523例有尿路上皮癌患者接受TECENTRIQ，在197(37.7%)患者发生感染。在60例(11.5%)患者发生3或4级感染，而三例患者由于感染死亡。在37(7.1%)患者发生尿路感染为3或较高感染最常见原因。在一项随机试验在有非小细胞肺癌患者，用TECENTRIQ治疗患者(42%)与多西他赛[docetaxel]治疗(33%)比较感染是更常见。用TECENTRIQ治疗患者9.2%发生3或4级感染，与之比较用多西他赛治疗患者有2.2%。一例患者(0.7%)用TECENTRIQ治疗由于感染死亡，相比较用多西他赛治疗两例患者(1.5%)。肺炎是3级或更高感染最常见原因，用TECENTRIQ治疗患者发生6.3%。监视患者感染的体征和症状和用抗生素治疗怀疑或确证的细菌性感染。对≥3级感染不给TECENTRIQ。

　　输注相关反应：TECENTRIQ临床试验中患者曽发生严重输注反应。跨越临床试验1.3%(25/1978)患者发生输注相关反应和有尿路上皮癌患者中1.7%(9/523)。在有轻度或中度输注反应患者中断或减慢输注速率。在有3或4级输注反应患者永久地终止TECENTRIQ[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应。

　　胚胎-胎儿毒性：根据其作用机制，一位当给予妊娠妇女TECENTRIQ可能致胎儿危害。动物研究曽显示PD-L1/PD-1通路的抑制作用可能导致发育中胎儿免疫相关排斥的增加风险导致胎儿死亡。如此药在妊娠期间使用，或当服用此药时患者成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性在用TECENTRIQ治疗期间和末次剂量后共至少5个月使用有效避孕。

　　不良反应

　　在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应：免疫相关肺炎、免疫相关肝炎、免疫相关结肠炎、免疫相关内分泌病、其他免疫相关不良反应、感染、输注相关反应

　　临床研究经验

　　因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

　　最常见不良反应(≥ 20%)为疲乏(52%)，食欲减退(26%)，恶心(25%)，尿路感染(22%)，发热(21%)，和便秘(21%)。最常见3–4级不良反应(≥ 2%)为尿路感染，贫血，疲乏，脱水，肠梗阻，尿路梗阻，血尿，呼吸困难，急性肾损伤， 腹痛，静脉血栓栓塞，脓毒血症，和肺炎。三例患者(0.9%)在用TECENTRIQ治疗经历或脓毒血症，肺炎，或肠梗阻导致死亡。 310例患者中3.2%(10/310)对不良反应终止TECENTRIQ。0.6%(2/310)患者因脓毒血症导致终止。 不良反应导致TECENTRIQ的中断发生在27%患者；最常见(> 1%)为肝酶增加，尿路感染，腹泻，疲乏，混乱状态，尿路梗阻，发热，呼吸困难，静脉血栓栓塞，和肺炎。严重不良反应发生在 45%患者。最频繁严重不良反应(> 2%)为尿路感染，血尿，急性肾损伤，肠梗阻，发热，静脉血栓栓塞，尿路梗阻， 肺炎，呼吸困难，腹痛，脓毒血症，和混乱状态。

　　免疫原性：如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。研究1的275例患者中，114例患者(41.5%)在一个或更多给药后时间点对治疗-出现测试阳性(治疗-诱发或治疗-增强)抗-治疗性抗体(ATA)。在研究1，ATAs的存在似乎对药代动力学，安全或疗效没有临床上意义影响。免疫原性分析结果是高度依赖于几种因子，包括分析灵敏度和特异性，分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物和所患疾病。因为这些理由，对TECENTRIQ的ATAs发生率与对其他产品抗体发生率的比较可能是误导。

　　在特殊人群中使用

　　生殖潜能女性和男性避孕

　　女性：根据其作用机制，当给予一位妊娠妇女TECENTRIQ可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性在用TECENTRIQ治疗期间和末次剂量后共至少5个月使用有效避孕。

　　不孕不育雌性：根据动物研究，当接受治疗TECENTRIQ可能损害生殖潜能雌性中生育力。

　　儿童使用：未曽确定在儿童患者中TECENTRIQ的安全性和有效性。

　　老年人使用：在研究1中310例有尿路上皮癌患者用TECENTRIQ治疗，59%为65岁或以上。患者≥65岁和较年轻患者间在安全性或疗效未观察到总体差别。

　　肾受损：根据一项群体药代动力学分析，对有肾受损患者无TECENTRIQ的剂量调整被推荐。

　　肝受损：根据一项群体药代动力学分析，对有轻度肝受损患者推荐无TECENTRIQ的剂量调整。未曽在中度或严重肝受损患者研究TECENTRIQ。

　　药物过量：没有用TECENTRIQ过量的信息。

　　如何供应/贮存和处置：TECENTRIQ注射液是一个无菌，无防腐剂，和无色至浅黄色溶液为静脉输注供应在一个纸盒含一个1200 mg/20 mL单-剂量小瓶(NDC 50242-917-01).

　　贮存小瓶在冰箱中在2°C至8°C(36°F至46°F)在原始纸盒以避光保护。不要冻结。不要摇晃。