曲贝替定

若患者出现以下严重毒副反应，应立即停药就医，并在医生的建议下看是否需要停药。
中性粒细胞减少性败血症：曲贝替定Trabectedin可发生中性粒细胞减少性败血症，包括致命病例。在ET743-SAR-3007试验中，根据实验室值，接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者中3级或4级中性粒细胞减少症的发生率为43% (161/378)。首次出现3级或4级中性粒细胞减少症的中位时间为16天(范围：8天至9.7个月)；中性粒细胞减少症完全缓解的中位时间为13天(范围：3天至2.3个月)。接受曲贝替定Trabectedin治疗的18名患者(5%)出现了发热性中性粒细胞减少症(发热≥38.5°C，伴有3级或4级中性粒细胞减少症)。10名患者(2.6%)出现了中性粒细胞减少性败血症，其中5名患者出现了发热性中性粒细胞减少症，这在4名患者(1.1%)中是致命的。
在服用每剂曲贝替定Trabectedin前评估中性粒细胞计数，并在整个治疗周期中定期评估。根据不良反应的严重程度，暂停或减少曲贝替定Trabectedin的剂量。
横纹肌溶解症：曲贝替定Trabectedin可导致横纹肌溶解和肌肉骨骼毒性。在ET743-SAR-3007试验中，接受曲贝替定Trabectedin治疗的378名患者中有3名(0.8%)出现横纹肌溶解导致死亡。接受曲贝替定Trabectedin治疗的378名患者中有122名(32%)出现肌酸磷酸激酶(CPK)升高，包括24名患者(6%)出现3级或4级CPK升高，相比之下，接受达卡巴嗪治疗的172名患者中有15名(9%)出现任何CPK升高，包括1名患者(0.6%)出现3级CPK升高。在接受曲贝替定Trabectedin治疗的24名CPK升高3级或4级患者中，11名患者(2.9%)发生肾功能衰竭；11例患者中有4例(1.1%)出现横纹肌溶解症并肾功能衰竭。首次出现3级或4级CPK升高的中位时间为2个月(范围：1至11.5个月)。完成解决的平均时间为14天(范围：5天至1个月)。每次服用曲贝替定Trabectedin前评估CPK水平。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停药。
肝毒性：肝毒性，包括肝功能衰竭，可与曲贝替定Trabectedin发生。血清胆红素水平高于正常值上限或AST或ALT水平大于2.5 ×正常值上限的患者未入选ET743-SAR-3007试验。在ET743-SAR-3007试验中，3-4级肝功能试验(LFTs定义为ALT、AST、总胆红素或碱性磷酸酶升高)的发生率为35% (134/378)。ALT或AST出现3-4级升高的中位时间为29天(范围：3天至11.5个月)。在134例lft 3-4级升高的患者中，114例(85%)完全消退，完全消退的中位时间为13天(范围：4天至4.4个月)。
在ET743-SAR-3007试验中，接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者中，药物性肝损伤(定义为ALT或AST同时升高超过正常上限的3倍，碱性磷酸酶低于正常上限的2倍，总胆红素至少为正常上限的2倍)的发生率为1.3% (5/378)。接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者中，18% (67/378)的ALT或AST升高超过正常上限的8倍。
在每次服用曲贝替定Trabectedin之前，根据预先存在的肝功能损害的潜在严重程度，根据临床指征评估lft。根据LFT异常的严重程度和持续时间，通过中断治疗、减少剂量或永久停药来控制lft升高。
 
心肌病：曲贝替定Trabectedin可出现心肌病，包括心力衰竭、充血性心力衰竭、射血分数降低、舒张功能障碍或右心室功能障碍。在ET743-SAR-3007试验中，LVEF显著下降被定义为绝对下降≥15%或低于正常值下限且绝对下降≥5%。基线时有纽约心脏协会II-IV级心力衰竭史或左心室射血分数(LVEF)异常的患者不符合条件。在ET743-SAR-3007试验中，接受曲贝替定Trabectedin治疗的23名患者(6%)和接受达卡巴嗪治疗的4名患者(2.3%)出现心肌病。接受曲贝替定Trabectedin治疗的15名患者(4%)和接受达卡巴嗪治疗的2名患者(1.2%)出现3级或4级心肌病；接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者中有1例(0.3%)发生心肌病导致死亡，而接受达卡巴嗪治疗的患者中无一例发生心肌病导致死亡。接受曲贝替定Trabectedin治疗的患者发展为3级或4级心肌病的中位时间为5.3个月(范围：26天至15.3个月)。
LVEF小于正常下限、既往蒽环类药物累积剂量≥300 mg/m的患者2、年龄≥65岁或有心血管疾病史的患者可能会增加心脏功能障碍的风险。在曲贝替定Trabectedin开始前，通过超声心动图(ECHO)或多门采集(MUGA)扫描评估LVEF，此后每隔2至3个月评估一次，直到曲贝替定Trabectedin停止。根据不良反应的严重程度停止曲贝替定Trabectedin治疗。
毛细血管渗漏综合征：曲贝替定Trabectedin报告了以低血压、水肿和低白蛋白血症为特征的毛细血管渗漏综合征(CLS ),包括导致死亡的严重CLS。监测CLS的症状和体征。停止使用曲贝替定Trabectedin，并立即开始对CLS患者进行标准管理，这可能包括对重症监护的需求。
外渗导致组织坏死：可能发生曲贝替定Trabectedin外渗，导致需要清创的组织坏死。组织坏死的证据可在外渗后超过1周出现。对于曲贝替定Trabectedin的外渗没有特效的解毒剂。通过中心静脉导管注射曲贝替定Trabectedin。
胚胎-胎儿毒性：根据其作用机制，当孕妇服用曲贝替定Trabectedin时，会导致胎儿损伤。建议有生育能力的女性在治疗期间和最后一剂曲贝替定Trabectedin后至少2个月内使用有效的避孕方法。建议有生殖能力的女性伴侣的男性在治疗期间和最后一剂曲贝替定Trabectedin后至少5个月内使用有效的避孕措施。