靶向治疗在肝癌系统治疗中一直占据着重要的地位。目前，肝癌一线治疗获批药物有索拉非尼和仑伐替尼两种，但是，靶向治疗不可忽视的一个问题就是会产生耐药，这时候就需要用到二线药物，目前二线靶向药物就包括获批的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗，以及未获批但已入选CSCO指南的阿帕替尼，那么在索拉非尼耐药后，究竟哪款药物疗效更好呢？

　　1：瑞戈非尼——CSCO指南中肝癌二线治疗的I级推荐（IA类证据）　　

　　索拉非尼序贯瑞戈非尼OS长达26个月

　　RESORCE III期临床试验证明了瑞戈非尼对先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者的疗效。

　　结果显示，瑞戈非尼将中位OS改善至10.7个月，而安慰剂组为7.9个月，死亡风险减少了38％（HR：0.62）。索拉非尼序贯瑞戈非尼的全程OS长达26个月。

　　索拉非尼序贯瑞戈非尼中位OS高达28个月

　　西班牙一项研究：索拉非尼治疗后有72例患者出现影像学进展，其中29例患者接受了瑞戈非尼二线治疗。从开始使用瑞戈非尼算起，瑞戈非尼的中位生存期为12个月，瑞戈非尼治疗的中位持续时间为8个月。研究发现，患者从开始索拉非尼序贯瑞戈非尼的OS为28个月，而继续接受索拉非尼则为8个月。

　　日本一项真实世界研究，整体人群（44例）中瑞戈非尼治疗的中位疾病进展时间TTP为6.9个月，中位无进展生存期PFS为6.9个月， 瑞戈非尼治疗持续时间DoR为5.7个月。索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS为17.3个月，40例直接从索拉非尼治疗转为瑞戈非尼治疗，索拉非尼序贯瑞戈非尼的3年生存率为58.4%。

　　2：阿帕替尼——I级推荐（1A类证据）纳入2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南

　　2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究的结果，阿帕替尼组和安慰剂组的 mOS 分别为8.7个月（95%CI 7.5~9.8）和6.8个月（95%CI 5.7~9.1），与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（HR=0.785，P=0.0476）；mPFS 分别为 4.5 个月和 1.9个月。与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长mPFS（HR=0.471，P<0.0001）。阿帕替尼组 ORR 和 DCR 均显著高于安慰剂组（P<0.0001）。

　　针对索拉非尼耐药患者，阿帕替尼显著提高长期生存

　　该研究共入组92例索拉非尼耐药的患者，所有患者均为HBV相关性肝癌。58例患者接受了阿帕替尼治疗，34例患者接受了支持性治疗。

　　研究结果显示，与支持治疗相比，对索拉非尼耐药的晚期HCC患者，阿帕替尼治疗与更长的生存期相关(中位OS: 7.0 vs 4.0个月，p<0.001)。

　　肝脏肿瘤负荷<50%的患者的中位OS为16.0个月，而肝脏肿瘤负荷≥50%的患者的中位OS为5.0个月(p<0.001)。肝外扩散患者的中位OS为15.0个月，无肝外扩散患者的中位OS为5.0个月(p<0.001)。

　　阿帕替尼治疗可作为晚期索拉非尼耐药HCC患者的二线治疗，特别是对肝脏肿瘤负荷较低且肝外扩散的患者。

　　3：雷莫芦单抗，只适用于AFP≥400ng/ml患者

　　作为II级专家推荐（1A类证据），雷莫芦单抗只适用于基线AFP≥400ng/ml的肝癌患者的二线治疗。

　　先前的REACH研究中，一线治疗用过索拉非尼的晚期肝细胞癌患者，使用雷莫芦单抗与安慰剂相比，未能改善意向性治疗人群的总生存期，但在基线AFP≥400 ng/ml的患者亚组中，总生存期获得了显著改善。REACH-2研究纳入AFP≥400 ng/ml且既往仅接受过一线索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，共292例患者随机分组，雷莫芦单抗组197例，安慰剂组95例。研究结果显示，中位随访7.6个月时，雷莫芦单抗组的中位总生存期显著长于安慰剂组，分别为8.5个月 vs 7.3个月（HR= 0.710，P=0.0199）。

　　将REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml的患者数据进行汇总分析，共包含542例患者，·雷莫芦单抗组316例，安慰剂组226例。结果显示雷莫芦单抗组的中位总生存期较安慰剂组显著延长（8.1个月vs 5.0个月，HR=0.694，P=0.0002）。

　　在一线接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 ng/ml的晚期肝细胞癌患者中，雷莫芦单抗较安慰剂显著延长总生存期1.2个月。

　　4：卡博替尼

　　在更新的2020版原发性肝癌诊疗指南中，卡博替尼由原来的Ⅱ级专家推荐（1B 类证据），替换为（1A 类证据）。

　　在之前只接受索拉非尼治疗的患者中，331名随机分配至卡博替尼组，164名分配至安慰剂组；136例接受索拉非尼治疗<3个月，141例3至<6个月，217例>6个月。

　　研究结果表明，与安慰剂相比，卡博替尼在之前只接受索拉非尼治疗的人群中改善了0S(中位11.3vs7.2个月;HR=0.70)。而且，对OS的改善与先前接受索拉非尼治疗的时间有关:

　　<3个月:mOS分别为8.9vs6.9个月(HR=0.7295%)

　　3~<6个月:mOS分别为11.5vs6.5个月(HR=0.65)

　　≥6个月:mOS分别为12.3vs9.2个月(HR=0.82)

　　间接比较结果显示：索拉非尼耐药后接受卡博替尼治疗的总生存数据最好，瑞戈非尼位列第二。

　　目前国内有北京赛林泰医药、正大天晴等公司申请了卡博替尼临床试验，正大天晴已经完成了卡博替尼生物等效性实验。

　　据海得康医学顾问了解到，卡博替尼在国内还未上市，由孟加拉碧康制药生产的CABOZANIX是卡博替尼在全球的首仿药，由于不需要昂贵的研发费用，因此，CABOZANIX价格亲民。卡博替尼需要在医生指导下服用。海湾制药生产的卡博替尼仿制药Cabozanib也已上市，在临床上可相互替代使用。

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