曲妥珠单抗（Trastuzumab）为什么会出现耐药！PI3K-AKT通路是HER2下游信号通路之一。该通路的异常激活常引起曲妥珠单抗耐药。PTEN蛋白缺失是主要机制之一。PTEN缺失发生率为35%左右，且有研究证实PTEN缺失的乳腺癌细胞对曲妥珠单抗不敏感。PTEN缺失的乳腺癌患者与PTEN正常表达的患者相比，抗HER2治疗有效率显著下降。

　　PIK3CA突变最常见的位点为外显子9上的E545K和外显子20上的H1047R。这类突变可增加PI3K蛋白催化单位p110α合成，引起PI3K通路异常激活。在体外实验中，PI3K抑制剂BEZ235可逆转PIK3CA突变引起的调蛋白（HRG）过表达，并协同拉帕替尼抑制肿瘤生长。PIK3CA突变率为25%左右，携带PIK3CA突变的乳腺癌患者预后更差。其中H1047R位点突变引起耐药的机制为促进HER3、HER4配体HRG生成，激活PI3K-AKT通路。PTEN缺失或PIK3CA突变造成的曲妥珠单抗耐药可以被拉帕替尼逆转。

　　2012年研究者发现了YB-1引起曲妥珠单抗耐药的另一机制。研究者对比敏感细胞系与耐药细胞系间基因表达及蛋白表达的差异，筛选出与获得性耐药有关的丝裂原活化蛋白激酶调节蛋白（MNK）家族成员。MNK-1在耐药细胞系中持续表达升高，上调或下调MNK-1表达可显著影响细胞系对曲妥珠单抗的敏感性，使用药物BI-D1870抑制MNK-1激酶RSK活性可逆转曲妥珠单抗耐药。综上所述，曲妥珠单抗耐药由多种机制共同参与。其中，细胞膜蛋白表达、胞内信号通路异常激活起着重要的作用。如果您还有治疗上面的疑问可以与我们近一步的沟通，我们会给患者提供最佳的治疗方案和最方便的医疗药物的提供。有问题可以咨询海得康，海外就医咨询机构！